9月24日，CDE网站显示，阿斯利康子公司Alexion的抗C5/白蛋白双抗体ALXN1720注射液临床试验申请被受理。该产品是世界上唯一的抗C5/白蛋白双抗体。 2020年宣布以390亿美元重金收购Alexion。Alexion主要专注于补体靶向药物在罕见病领域的应用，在生物学领域一直处于领先地位。 补体系统 补体系统由30多种蛋白质组成，是先天免疫系统的一部分。它通过酶级联反应激活并维持机体平衡。补体的激活会促进膜攻击复合物(MAC)的形成，从而破坏靶细胞。补体控制机制的破坏或过度激活会导致不受控制的级联反应，导致许多罕见疾病和一些常见的自身炎症性疾病。 补体系统有三种不同的激活途径：经典途径、凝集素途径和替代途径。所有这些途径将导致连续的酶活化、蛋白质切割和诱导功能以改变蛋白质的构象。 经典的途径是C1q在抗原抗体复合物中与Fc结构域、非免疫球蛋白激活剂或其他多离子物质结合时被激活，是抗体介导体液免疫反应的主要作用方式。 凝集素途径与经典途径非常相似，除了它的激活是通过识别成分、甘露聚糖结合凝集素(MBL)、纤维蛋白和胶原以及MBL相关丝氨酸蛋白酶MAP1/2与特定碳水化合物结构(通常不存在于宿主中)的相互作用。 另一种方式是通过膜物质如微生物表面，从C3开始，而因子B和D参与激活过程。这种激活模式不依赖于特异性抗体的形成，能够在感染初期为机体提供有效的防御机制。 亚历克西翁互补梳理 C5抑制剂 末端途径始于C5转化酶捕获和切割C5，释放促炎肽C5a。C5b仍然与转化酶相连，并依次与C6和C7结合。C5b67从转化酶中释放出来与膜结合后，C8和C9结合形成细胞的MAC。 值得注意的是，虽然MAC可以有效地溶解老化的红细胞和易感细菌，但当它在有核自体细胞上形成时，会触发大量的激活事件，其中许多事件是高度促炎的。 末端途径是罕见疾病中损伤和/或激活靶细胞的驱动力。补体蛋白C5处于级联反应的末端，因此靶向该蛋白可以调节所有通路。 目前Alexion有三条C5缓蚀剂管线，分别是第一代、第二代和第三代缓蚀剂。 2007年，Alexion的第一代C5抑制剂Eculizumab(商品名Soliris)获得FDA批准，成为全球首个C5抑制剂。目前批准的适应症有阵发性夜间血红蛋白尿症(PNH)、非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)、视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD)和全身性重症肌无力(gMG)。 今年发布的最新数据反映了Soliris在治疗全身型重症肌无力(gMG)方面的显著疗效。 2018年，其第二代C5抑制剂Ravulizumab(商品名Ultomiris)被FDA批准上市。这也是第二个上市的C5抑制剂。它是第一代的长效版本，半衰期更长，给药频率更低。目前批准的适应症有PNH、aHUS和gMG。 今年5月，公布了其治疗NMOSD的III期数据。与对照组相比，https://www.zhucesz.com/治疗组复发风险降低 此外，Ultomiris有望成为治疗移植相关血栓性微血管病(HSCT-TMA)和心脏手术相关急性肾损伤(CSA-AKI)的首个药物。 ALXN1720是第三代C5抑制剂，是一种针对C5/白蛋白的微型双抗体。其分子量仅为25kDa，具有较好的渗透性。通过针对C5的抗体重链可变区(VH)与白蛋白特异性结合，半衰期较长。主要适应症是gMG。 其他补体靶向药物 虽然靶向C5可以调节上述所有通路，但这也将是其劣势，导致三条通路都被抑制。因此，Alexion还开发了针对其他补体系统靶点的疗法。 有一种微型抗体ALXN1820，其结构设计与ALXN1720相似。主要针对备解素(因子P)，在不影响细菌调节的同时，抑制C3补体途径，从而降低患者感染的可能性。 C5靶向药物管道布局 目前全球上市的C5靶向药物有三种，除了Alexion的Soliris和Ultomiris，第三种是ChemoCentryx的Tavneos (avacopan)。 2021年9月，Tavneos在日本首次获批，成为全球首个获批的C5a受体抑制剂。主要用于治疗与抗中性粒细胞胞质自身抗体(ANCA)相关的两种主要血管炎：显微镜下多血管炎(MPA)和肉芽肿性多血管炎(GPA)。 此外，国内舒泰神领先进入III期临床，其他已申报上市或进入III期的C5靶向药物如下： 2022年8月10日，药检所承接了罗氏制药C5抑制剂Crovalimab注射剂(Clolizumab)的上市申请，并将其纳入优先审评。预计明年上半年获批，成为罗氏制药历史上首个以中国为全球首发地的创新药。 Crovalimab是新一代抗补体C5抗体，由Chugai公司利用回收抗体的工程转化技术(Smart-Ig)研制而成。通过与C5 链上的表位结合(不同于eculizumab和ravulizumab的表位)阻断C5裂解为C5a和C5b，抑制补体激活。它的适应症是PNH。 参考： https://www.zhucesz.com/://https://www.zhucesz.com/#sec0005 https://www.zhucesz.com/://https://www.zhucesz.com/ https://www.zhucesz.com/://https://www.zhucesz.com/ https://www.zhucesz.com/://https://www.zhucesz.com/ https://www.zhucesz.com/://https://www.zhucesz.com/